Phnôm Pênh lần đầu tiên trở thành thủ đô của Campuchia sau khi vua Ponhea Yat, vua của Đế quốc Khmer dời đô từ kinh đô Angkor Thom sau khi kinh đô này bị quân Xiêm chiếm giữ mấy năm trước đó. Hiện vẫn còn tháp chứa hài cốt các vị sư phía sau Wat Phnom có chứa hài cốt của Ponhea Yat và hoàng gia cùng các tượng phật thời Angkor. Mãi đến năm 1866 dưới thời vua Norodom I thì Phnôm Pênh trở thành địa điểm lâu dài của các cơ quan chính quyền trung ương. Cung điện Hoàng gia được được xây dựng vào thời này. Và ngôi làng đã được chuyển thành một thành phố lớn khu Thực dân Pháp cho mở mang hệ thống kênh để kiểm soát cùng đất ngập nước, xây dựng đường sá và cảng sông. Đến những năm 1920, thành phố này được mệnh danh là "Hòn ngọc châu Á" và trong 4 thập kỷ tiếp theo tiếp tục xây dựng đường sắt đến Sihanoukville và xây dựng Sân bay Quốc tế Pochentong.
Trong thời kỳ Chiến tranh Việt Nam, Campuchia được Quân đội miền Bắc Việt Nam sử dụng làm căn cứ và hàng ngàn người tị nạn chạy vào thành phố để tránh chiến tranh giữa các bên tham chiến. Cho đến 1975, thành phố có 2 triệu dân. Ngày 17 tháng 4, thành phố rơi vào tay Khmer Đỏ đúng vào dịp năm mới Campuchia. Dưới chế độ này, người dân thành phố bị cưỡng bức xuống nông thôn lao động. Trường PTTH Tuol Svay Prey được Pol Pot cho biến thành nhà tù nơi người Campuchia bị giam giữ và tra tấn, ngày nay là Bảo tàng Toul Sleng cùng với Choeung Ek (Cánh Đồng Chết) cách 15 km. nơi tưởng niệm những nạn nhân bị chế độ Khmer Đỏ sát hại.
Năm 1979, Quân đội Nhân dân Việt Nam đã đẩy lùi quân Khmer Đỏ ra khỏi Phnôm Pênh và mọi người bắt đầu quay lại thành phố. Thành phố bắt đầu khôi phục và xây dựng lại. Đầu tư nước ngoài và viện trợ nước ngoài được rót vào liên tục. Năm 1998, dân số của thành phố là 826.000, năm 2001 đã là 1 triệu.
